Δημοσιεύθηκε: Δευτέρα 7 / 10 / 2024 , 16:02 από news_room

Οι Αμερικανοί Victor Ambros (Βίκτορ Αμπρος) και Gary Ruvkun (Γκάρι Ράβκιν) τιμήθηκαν με το Νόμπελ Ιατρικής για την ανακάλυψη του microRNA, νέας υποδιαίρεσης του μορίου του RNA, που διαδραματίζει κρίσιμης σημασίας ρόλο στην ρύθμιση της δραστηριότητας των γονιδίων.

«Το βραβείο Νόμπελ της φετινής χρονιάς ανταμείβει δύο επιστήμονες για την ανακάλυψη μίας θεμελιώδους αρχής που διέπει την ρύθμιση της δραστηριότητας των γονιδίων», αναφέρεται στην ανακοίνωση της επιτροπής.

«Η επαναστατική τους ανακάλυψη αποκάλυψε μία τελείως νέα αρχή της ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης που αποδεικνύεται κρίσιμης σημασίας για τους πολυκύτταρους οργανισμούς, περιλαμβανομένων των ανθρώπων», σύμφωνα με την ανακοίνωση.

Τα microRNA «έχουν θεμελιώδη σημασία στην ανάπτυξη και την λειτουργία των οργανισμών».

Ο Βίκτορ Αμπρος, 70 ετών, και ο Γκάρι Ράβκιν, 72 ετών, δημοσίευσαν το 1993 σε δύο χωριστά άρθρα τις ανακαλύψεις τους περί «νέου επιπέδου ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης» το οποίο αποδείχθηκε αποφασιστικής σημασίας.

Σε συνεργασία, αλλά εργαζόμενοι χωριστά, πραγματοποίησαν έρευνες επάνω σε ένα σκουλήκι μήκους ενός μιλιμέτρ, το C. elegans, για να προσδιορίσουν γιατί και πότε παράγονται οι κυτταρικές μεταλλάξεις.

«Μία απορρύθμιση της γονιδιακής ρύθμισης μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ασθένειες όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης ή η αυτοανοσία. Για τον λόγο αυτόν η κατανόηση της ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης αποτελεί σημαντικό αντικείμενο εδώ και πολλές δεκαετίες», διευκρινίζεται στην ανακοίνωση.

Πέρυσι, το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής τίμησε τις εργασίες της ουγγαρέζας ερευνήτριας Καταλίν Καρικό και του αμερικανού συναδέλφου της Ντρου Γουάισμαν στην ανάπτυξη των εμβολίων του αγγελιοφόρου RNA, που αποδείχθηκαν αποφασιστικά στην αντιμετώπιση της Covid-19.

Το βραβείο συνοδεύεται με το χρηματικό ποσόν των 11 εκατομμυρίων κορωνών (920.000 ευρώ), το υψηλότερο στην ιστορία των Νόμπελ.

Ποιοί είναι οι επιστήμονες

Ο Victor R. Ambros (γεννημένος το 1953) είναι Αμερικανός αναπτυξιακός βιολόγος που ανακάλυψε το πρώτο γνωστό microRNA (miRNA). Είναι καθηγητής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης στο Worcester της Μασαχουσέτης . Με τον μοριακό βιολόγο Gary Ruvkun , ο Ambros έλαβε το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής το 2024 «για την ανακάλυψη του microRNA και τον ρόλο του στη ρύθμιση των γονιδίων μετά τη μεταγραφή»

Έλαβε το πτυχίο του στη Βιολογία από το Τεχνολογικό Ινστιτούτο της Μασαχουσέτης το 1975 και ολοκλήρωσε το διδακτορικό του το 1979 στο Τεχνολογικό Ινστιτούτο της Μασαχουσέτης , υπό την επίβλεψη του νομπελίστα Ντέιβιντ Μπαλτιμόρη . Ο Άμπρος συνέχισε την έρευνά του στο MIT ως ο πρώτος μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο του μελλοντικού νομπελίστα H. Robert Horvitz . Έγινε μέλος ΔΕΠ στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ το 1984 και μετακόμισε στο Κολλέγιο Dartmouth το 1992. Ο Άμπρος εντάχθηκε στο διδακτικό προσωπικό της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης το 2008 και σήμερα κατέχει τον τίτλο του Silverman Professor of Natural Sciences στο πρόγραμμα Μοριακής Ιατρικής. προικισμένος από τον πρώην μαθητή του στο Dartmouth, Howard Scott Silverman.

Ανακάλυψη microRNA

Το 1993, ο Ambros και οι συνεργάτες του Rosalind Lee και Rhonda Feinbaum ανέφεραν στο περιοδικό Cell ότι είχαν ανακαλύψει μονόκλωνα ρυθμιστικά μόρια RNA που δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες στον οργανισμό C. elegans . Προηγούμενη έρευνα, συμπεριλαμβανομένης της εργασίας των Ambros και Horvitz, είχε αποκαλύψει ότι ένα γονίδιο γνωστό ως lin-4 ήταν σημαντικό για την κανονική ανάπτυξη των προνυμφών του C. elegans , ενός νηματώδους που μελετάται συχνά ως μοντέλου οργανισμού. Συγκεκριμένα, η lin-4 ήταν υπεύθυνη για την προοδευτική καταστολή της πρωτεΐνης LIN-14 κατά την ανάπτυξη της προνύμφης του σκουληκιού. μεταλλαγμένα σκουλήκια με έλλειψη λειτουργίας lin-4 είχαν επίμονα υψηλά επίπεδα LIN-14 και εμφάνιζαν ελαττώματα χρονισμού της ανάπτυξης. Ωστόσο, ο μηχανισμός για τον έλεγχο του LIN-14 παρέμεινε άγνωστος.

Ο Ambros και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η lin-4 , απροσδόκητα, δεν κωδικοποιούσε μια ρυθμιστική πρωτεΐνη. Αντίθετα, δημιούργησε μερικά μικρά μόρια RNA, μήκους 22 και 61 νουκλεοτιδίων, τα οποία ο Ambros ονόμασε lin-4S (κοντό) και lin-4L (μακρύ). Η ανάλυση αλληλουχίας έδειξε ότι το lin-4S ήταν μέρος του lin-4L: το lin-4L είχε προβλεφθεί να σχηματίσει μια δομή στελέχους-βρόχου, με το lin-4S να περιέχεται σε έναν από τους βραχίονες, τον 5′ βραχίονα. Επιπλέον, ο Ambros, μαζί με τον Gary Ruvkun (Χάρβαρντ), ανακάλυψαν ότι το lin-4S ήταν εν μέρει συμπληρωματικό με αρκετές αλληλουχίες στην αμετάφραστη περιοχή 3′ του αγγελιοφόρου RNA που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη LIN-14.  Ο Ambros και οι συνεργάτες του υπέθεσαν ότι το lin-4 θα μπορούσε να ρυθμίσει το LIN-14 μέσω της δέσμευσης του lin-4S σε αυτές τις αλληλουχίες στο μεταγράφημα lin-14 σε έναν τύπο μηχανισμού αντιπληροφοριακού RNA.

Το 2000, ένα άλλο μικρό ρυθμιστικό μόριο RNA του C. elegans , το let-7 , χαρακτηρίστηκε από το εργαστήριο Ruvkun και βρέθηκε ότι διατηρείται σε πολλά είδη, συμπεριλαμβανομένων των σπονδυλωτών.  Αυτές οι ανακαλύψεις επιβεβαίωσαν ότι ο Ambros είχε πράγματι ανακαλύψει μια κατηγορία μικρών RNA με συντηρημένες λειτουργίες. Αυτά τα μόρια είναι τώρα γνωστά ως microRNA . Ο Άμπρος εξελέγη στην Εθνική Ακαδημία Επιστημών των Ηνωμένων Πολιτειών το 2007. Εκλέχτηκε Μέλος της Αμερικανικής Ακαδημίας Τεχνών και Επιστημών το 2011.

Δείτε τα βραβεία του Ambros εδώ 

Ο Gary Bruce Ruvkun (γεννημένος στις 26 Μαρτίου 1952, Μπέρκλεϋ, Καλιφόρνια ) είναι Αμερικανός μοριακός βιολόγος στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης και καθηγητής γενετικής στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ στη Βοστώνη . Ο Ruvkun ανακάλυψε τον μηχανισμό με τον οποίο το lin-4 , το πρώτο microRNA (miRNA) που ανακαλύφθηκε από τον Victor Ambros , ρυθμίζει τη μετάφραση των αγγελιαφόρων RNA στόχων σε αυτούς τους στόχους μέσω ατελούς ζεύγους βάσεων και ανακάλυψε το δεύτερο miRNA, let-7 , και ότι διατηρείται σε όλη τη φυλογένεση των ζώων, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Αυτές οι ανακαλύψεις miRNA αποκάλυψαν έναν νέο κόσμο ρύθμισης RNA σε πρωτοφανή μικρή κλίμακα μεγέθους και τον μηχανισμό αυτής της ρύθμισης. Ο Ruvkun ανακάλυψε επίσης πολλά χαρακτηριστικά της σηματοδότησης παρόμοια με την ινσουλίνη στη ρύθμιση της γήρανσης και του μεταβολισμού. Εξελέγη Μέλος της Αμερικανικής Φιλοσοφικής Εταιρείας το 2019.

Ο Ruvkun απέκτησε το προπτυχιακό του πτυχίο το 1973 στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Μπέρκλεϋ . Η διδακτορική του εργασία έγινε στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ στο εργαστήριο του Frederick M. Ausubel , όπου διερεύνησε τα βακτηριακά γονίδια δέσμευσης αζώτου . Ο Ruvkun ολοκλήρωσε μεταδιδακτορικές σπουδές με τον Robert Horvitz στο Τεχνολογικό Ινστιτούτο της Μασαχουσέτης (MIT) και τον Walter Gilbert του Χάρβαρντ.

mRNA λιν-4
Η έρευνα του Ruvkun αποκάλυψε ότι το miRNA lin-4 , ένα ρυθμιστικό RNA 22 νουκλεοτιδίων που ανακαλύφθηκε το 1992 από το εργαστήριο του Victor Ambros , ρυθμίζει το στόχο του mRNA lin-14 σχηματίζοντας ατελή διπλά RNA για να ρυθμίζει προς τα κάτω τη μετάφραση. Η πρώτη ένδειξη ότι το βασικό ρυθμιστικό στοιχείο του γονιδίου lin-14 που αναγνωρίζεται από το προϊόν του γονιδίου lin-4 ήταν στη αμετάφραστη περιοχή lin-14 3′ προήλθε από την ανάλυση των μεταλλάξεων κέρδους λειτουργίας της lin-14 που έδειξε ότι είναι διαγραφές διατηρημένων στοιχείων στη αμετάφραστη περιοχή 3′ lin-14 . Η διαγραφή αυτών των στοιχείων ανακουφίζει από την κανονική καταστολή της παραγωγής πρωτεΐνης LIN-14, ειδική για το τελευταίο στάδιο, και η lin-4 είναι απαραίτητη για αυτήν την καταστολή από την κανονική lin-14 3′ αμετάφραστη περιοχή. Σε μια σημαντική ανακάλυψη, το εργαστήριο Ambros ανακάλυψε ότι το lin-4 κωδικοποιεί ένα πολύ μικρό προϊόν RNA, που ορίζει τα 22 νουκλεοτιδικά miRNAs. Όταν οι Ambros και Ruvkun συνέκριναν την αλληλουχία του miRNA lin-4 και της αμετάφραστης περιοχής lin-14 3′, ανακάλυψαν ότι η βάση RNA lin-4 ζευγαρώνει με διατηρημένα εξογκώματα και βρόχους στην αμετάφραστη περιοχή 3′ του στόχου lin-14 mRNA, και ότι το κέρδος lin-14 των μεταλλάξεων λειτουργίας διαγράφει αυτές τις συμπληρωματικές θέσεις lin-4 για να ανακουφίσει την κανονική καταστολή της μετάφρασης από τη lin-4 . Επιπλέον, έδειξαν ότι η αμετάφραστη περιοχή lin-14 3′ θα μπορούσε να προσφέρει αυτήν την εξαρτώμενη από τη lin-4 μεταφραστική καταστολή σε άσχετα mRNAs δημιουργώντας χιμαιρικά mRNA που αποκρίνονταν στη lin-4 . Το 1993, ο Ruvkun ανέφερε στο περιοδικό Cell σχετικά με τη ρύθμιση του lin-14 από το lin-4 . Στο ίδιο τεύχος του Cell , ο Victor Ambros περιέγραψε το ρυθμιστικό προϊόν της lin-4 ως ένα μικρό RNA  Αυτές οι εργασίες αποκάλυψαν έναν νέο κόσμο ρύθμισης του RNA σε πρωτοφανή μικρή κλίμακα και τον μηχανισμό αυτής της ρύθμισης.  Μαζί, αυτή η έρευνα αναγνωρίζεται πλέον ως η πρώτη περιγραφή των microRNAs και του μηχανισμού με τον οποίο τα μερικώς ζεύγη βάσεων miRNA::mRNA διπλά αναστέλλουν τη μετάφραση.

microRNA, let-7
Το 2000, το εργαστήριο Ruvkun ανέφερε την ταυτοποίηση του δεύτερου μικροRNA του C. elegans , let-7 , το οποίο όπως το πρώτο microRNA ρυθμίζει τη μετάφραση του γονιδίου στόχου, στην περίπτωση αυτή του lin-41 , μέσω ατελούς ζεύγους βάσεων στην 3′ αμετάφραστη περιοχή του αυτό το mRNA. Αυτό ήταν μια ένδειξη ότι η ρύθμιση του miRNA μέσω της συμπληρωματικότητας 3′ UTR μπορεί να είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό και ότι ήταν πιθανό να υπάρχουν περισσότερα microRNA. Η γενικότητα της ρύθμισης του microRNA σε άλλα ζώα καθιερώθηκε από το εργαστήριο Ruvkun αργότερα το 2000, όταν ανέφεραν ότι η αλληλουχία και η ρύθμιση του let-7 microRNA διατηρείται σε όλη τη φυλογένεση των ζώων, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων.  Επί του παρόντος, χιλιάδες miRNAs έχουν ανακαλυφθεί, υποδεικνύοντας έναν κόσμο γονιδιακής ρύθμισης σε αυτό το καθεστώς μεγέθους.

miRNA και siRNA
Όταν τα siRNAs του ίδιου μεγέθους νουκλεοτιδίων 21-22 με τα lin-4 και let-7 ανακαλύφθηκαν το 1999 από τους Hamilton και Baulcombe σε φυτά, τα πεδία του RNAi και των miRNAs συνέκλιναν ξαφνικά. Φαινόταν πιθανό ότι τα παρόμοια μεγέθη miRNA και siRNA θα χρησιμοποιούσαν παρόμοιους μηχανισμούς. Σε μια συλλογική προσπάθεια, τα εργαστήρια Mello και Ruvkun έδειξαν ότι τα πρώτα γνωστά συστατικά της παρεμβολής RNA και τα παράλογά τους, το Dicer και οι πρωτεΐνες PIWI, χρησιμοποιούνται τόσο από τα miRNAs όσο και από τα siRNA. Το εργαστήριο του Ruvkun το 2003 αναγνώρισε πολλά περισσότερα miRNA,  αναγνώρισε miRNA από νευρώνες θηλαστικών, και το 2007 ανακάλυψε πολλούς νέους συμπαράγοντες πρωτεΐνης για τη λειτουργία του miRNA.

C. elegans μεταβολισμός και μακροζωία
Το εργαστήριο του Ruvkun ανακάλυψε επίσης ότι μια οδός σηματοδότησης παρόμοια με την ινσουλίνη ελέγχει τον μεταβολισμό και τη μακροζωία του C. elegans . Οι Klass Johnson  και Kenyon έδειξαν ότι το πρόγραμμα αναπτυξιακής ανακοπής που διαμεσολαβείται από μεταλλάξεις στην ηλικία-1 και στο daf-2 αυξάνει τη μακροζωία του C. elegans . Το εργαστήριο Ruvkun διαπίστωσε ότι αυτά τα γονίδια αποτελούν έναν υποδοχέα παρόμοιο με την ινσουλίνη και μια κινάση φωσφατιδυλινοσιτόλης που συνδέεται με το προϊόν του γονιδίου daf-16 , έναν εξαιρετικά διατηρημένο μεταγραφικό παράγοντα Forkhead. Ομόλογα αυτών των γονιδίων έχουν πλέον εμπλακεί στη ρύθμιση της γήρανσης του ανθρώπου.  Αυτά τα ευρήματα είναι επίσης σημαντικά για τον διαβήτη, καθώς οι ορθολογίες των θηλαστικών του daf-16 (που αναφέρονται ως παράγοντες μεταγραφής FOXO) ρυθμίζονται επίσης από την ινσουλίνη. Το εργαστήριο Ruvkun χρησιμοποίησε πλήρεις βιβλιοθήκες γονιδιώματος RNAi για να ανακαλύψει ένα ολοκληρωμένο σύνολο γονιδίων που ρυθμίζουν τη γήρανση και το μεταβολισμό. Πολλά από αυτά τα γονίδια διατηρούνται ευρέως στη φυλογένεση των ζώων και είναι πιθανό να αποκαλύπτουν το νευροενδοκρινικό σύστημα που αξιολογεί και ρυθμίζει τα αποθέματα ενέργειας και εκχωρεί μεταβολικές οδούς με βάση αυτή την κατάσταση.

SETG: The Search for Extraterrestrial Genomes
Από το 2000, το εργαστήριο Ruvkun σε συνεργασία με τη Maria Zuber στο MIT , τον Chris Carr (τώρα στην Georgia Tech) και τον Michael Finney (τώρα επιχειρηματίας βιοτεχνολογίας στο Σαν Φρανσίσκο) αναπτύσσει πρωτόκολλα και όργανα που μπορούν να ενισχύσουν και να αλληλουχήσουν DNA και RNA για αναζήτηση για τη ζωή σε έναν άλλο πλανήτη που σχετίζεται προγονικά με το Δέντρο της Ζωής στη Γη. Το έργο Search for Extraterrestrial Genomes, ή SETG, έχει αναπτύξει ένα μικρό όργανο που μπορεί να προσδιορίσει αλληλουχίες DNA στον Άρη (ή οποιοδήποτε άλλο πλανητικό σώμα) και να στείλει τις πληροφορίες σε αυτά τα αρχεία αλληλουχίας DNA στη Γη για σύγκριση με τη ζωή στη Γη.

Έμφυτη επιτήρηση του ανοσοποιητικού
Το 2012, ο Ruvkun έκανε μια πρωτότυπη συνεισφορά στον τομέα της ανοσολογίας με τη δημοσίευση μιας επιλεγμένης εργασίας στο περιοδικό Cell που περιγράφει έναν κομψό μηχανισμό για την έμφυτη επιτήρηση του ανοσοποιητικού σε ζώα που βασίζεται στην παρακολούθηση των βασικών κυτταρικών λειτουργιών στον ξενιστή, οι οποίες είναι συχνά σαμποτάρεται από μικροβιακές τοξίνες κατά τη διάρκεια της μόλυνσης.

Μικροβιακή ζωή πέρα ​​από το Ηλιακό Σύστημα
Το 2019, ο Ruvkun, μαζί με τους Chris Carr, Mike Finney και Maria Zuber , παρουσίασαν το επιχείρημα ότι η εμφάνιση εξελιγμένης μικροβιακής ζωής στη Γη αμέσως μετά την ψύξη της, και οι πρόσφατες ανακαλύψεις των καυτών Δία και οι ανατρεπτικές πλανητικές μεταναστεύσεις σε συστήματα εξωπλανητών ευνοεί την εξάπλωση της μικροβιακής ζωής που βασίζεται στο DNA σε όλο τον γαλαξία. Το έργο SETG εργάζεται για να στείλει η NASA έναν προσδιοριστή αλληλουχίας DNA στον Άρη για να ψάξει για ζωή εκεί με την ελπίδα ότι θα αποκαλυφθούν στοιχεία ότι η ζωή δεν προέκυψε αρχικά στη Γη , αλλά αλλού στο σύμπαν .

Δημοσιευμένα άρθρα και αναγνώριση
Από το 2018, ο Ruvkun έχει δημοσιεύσει περίπου 150 επιστημονικά άρθρα. Ο Ruvkun έχει λάβει πολλά βραβεία για τη συνεισφορά του στην ιατρική επιστήμη, για τη συμβολή του στον τομέα της γήρανσης και στην ανακάλυψη των microRNAs . Είναι αποδέκτης του Βραβείου Lasker για τη Βασική Ιατρική Έρευνα, του Διεθνούς Βραβείου του Ιδρύματος Gairdner και του Μεταλλίου Benjamin Franklin στην Επιστήμη της Ζωής. Ο Ruvkun εξελέγη μέλος της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών το 2008.

Δείτε τα βραβεία του Gary Bruce Ruvkun Εδώ